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溃疡性结肠炎（UC）的常见表现为黏液血便，且在结肠镜下可见黏膜充血、糜烂，溃疡形成，但现在也有表现类似于UC却由其他原因引起的黏液血便和肠道黏膜的改变。药物诱导性肠炎是相对少见的肠道病变，药物损伤一般主要表现为药物性肝损伤，但也有肝功能正常而表现为黏液血便的病例，特别在一些诱因的诱导下，较易误诊。
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来源：中华消化杂志
作者：陈迪陈敏张玉洁薛鲜敏刘洁许冰李增山
吴国生郑建勇王新时永全吴开春梁洁
本例患者外院诊断疑似UC，经过多学科讨论，未见UC典型隐窝脓肿、隐窝结构改变等病理改变，而出现异物沉积和肉芽肿形成，进一步的动物实验考虑为药物诱导性肠炎，现综合探讨其诊疗情况。
一病例介绍
患者女，3岁，因“间断腹痛、黏液脓血便2月余，伴恶心、呕吐1周”于年12月20日转医院。患者于年10月因口服减肥药而渐出现腹泻，自述排脓性稀便，3～4次/d，服用减肥药后11d停服。11月因进食麻辣火锅和大量红辣椒，次日腹泻加重，排黏液脓血便，伴里急后重，7～8次/d，伴发热，体温最高为39℃。医院护士长，故自行输注头孢他啶（3g/d）和左氧氟沙星（0.4g/d）5d，症状未缓解，腹泻次数增至12次/d，11月16医院行结肠镜检查，显示全结肠呈弥漫性、多发性糜烂、溃疡，可见出血和脓性分泌物附着，黏膜血管纹理消失，诊断为UC（全结肠，活动期）。结肠镜活组织检查考虑黏膜慢性炎，临床诊断为UC（全结肠，活动期），给予口服美沙拉秦（4g/d，5d）症状未见明显缓解，进一步给予静脉推注地塞米松（10mg/d，3d）和对症支持治疗，腹泻、发热仍未缓解，又给予静脉滴注氢化可的松（mg/d，1d）体温仍高达39℃，腹泻7～8次/d，排黏液血便，医院。医院根据前阶段诊疗考虑UC（重度活动期），继续静脉滴注氢化可的松（mg/d，6d）并口服美沙拉秦和灌肠等治疗，而后改为口服泼尼松30mg/d，并逐渐减量，住院期间查血常规提示三系减低。骨髓穿刺活组织检查和涂片提示病态造血。腹部X线平片显示结肠充气，结肠袋消失。给予糖皮质激素治疗后，患者排便情况短暂好转，而后再次加重，伴发热、腹痛、恶心、呕吐，体温最高达38.9℃，间断恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，呕吐剧烈时含胆汁，排黏液脓血便约6～8次/d。患者为进一步诊疗，医院。
患者转入院时，精神、体力、食欲、食量差，间断有恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，呕吐剧烈时含胆汁，间断发热，体温最高达38.9℃，无畏寒、寒战，口服泼尼松减量至20mg/d，排尿正常，体质量减轻约5kg，排黏液脓血便约6次/d。入院体格检查：睑结膜稍苍白，心肺未见明显异常，腹平坦，腹肌软，全腹无明显压痛，无反跳痛，无肌紧张。右侧腹部移动性浊音可疑阳性。听诊肠鸣音减弱，双下肢无明显水肿。
1.临床检查：血常规WBC计数为3.16×/L，RBC计数为3.19×/L，PLT计数为68×/L，中性粒细胞比例占0.8，Hb为90g/L。肝功能：白蛋白为27g/L，总蛋白为42.3g/L。钠离子为.4mmol/L，钾离子为2.37mmol/L，氯离子为93.1mmol/L，钙离子为1.68mmol/L。超敏CRP为38mg/L，ESR为31mm/1h，IL-6为68.62ng/L，降钙素原（procalcitonin）为0.μg/L。血凝检查：D-2聚体为μg/L，肿瘤标志物CA为57.18kU/L。粪便常规：RBC（＋），WBC（＋＋＋），粪便隐血试验阳性，粪便真菌涂片见少量真菌孢子和假菌丝，粪便培养1次提示产气荚膜梭菌阳性，次提示有少量光滑球拟假丝酵母菌，粪便艰难梭状芽孢杆菌*素检测阴性。肠道菌群分析显示细菌总数明显减少，粪便菌群度失调。抗EB病*核抗原抗体阳性，抗EB病*壳抗原抗体IgG阳性。血清结核感染T细胞斑点试验阴性，发热期间血培养阴性。微量元素铜、铁、镁轻度降低。自身抗体系列抗核抗体（1：）弱阳性，余均阴性。血清巨细胞病*（cytomegalovirus，CMV）DNA、肾功能、1，3-D葡聚糖、内*素定量、半乳甘露聚糖和血铅均在正常范围。腹部超声检查显示少量腹腔积液，阑尾、肝胆胰脾未见明显异常。腹部立位X线平片显示双膈下未见游离气体，局部肠管积气、扩张，中下腹可见小气液平面，不除外不全性肠梗阻，见图1。
入院后复查结肠镜显示回肠末段和阑尾开口黏膜未见异常，升结肠中段可见巨大不规则黏膜深凹陷，底无明显苔，周围黏膜充血、水肿，取材质脆，见图2A；横结肠可见广泛黏膜瘢痕样改变，散在增生样结节状改变，分别于增生样改变和平坦处取活组织检查，取材质脆，见图2B；降结肠黏膜成斑片样改变，其上附着疑似假膜样物质，取材质脆，见图2C；乙状结肠和降结肠交界处黏膜水肿明显，近乙状结肠与降结肠交界处可见巨大不规则黏膜凹陷，底无苔，底部黏膜粗糙不平，周围黏膜环堤样隆起，取材质脆，见图2D和2E；其下至直肠黏膜光滑柔软，血管纹理清晰，皱襞排列整齐，肠管扩张度好，未见隆起和凹陷性病变。同时进行多点活组织检查，显示升结肠黏膜活动性损伤，溃疡形成，可见异物和大量单核细胞浸润；横结肠结节处黏膜慢性炎急性活动，溃疡形成，溃疡处可见异物、肉芽肿反应和大量单核细胞样浸润；*结肠平坦处溃疡表面取材，见大量单核细胞浸润，同时可见异物和肉芽肿反应；降结肠溃疡表面渗出、坏死，见肉芽组织，局部可见异物成分，较多单核细胞浸润，以及肉芽肿反应；乙状结肠部分区域黏膜隐窝结构欠规则，未见明显的炎性损伤，部分区域为慢性炎性损伤伴活动性改变，溃疡形成，大量浆细胞浸润；直肠黏膜未见异常。总体结论：本例患者UC诊断证据不足，溃疡组织内可见较多异物成分和肉芽肿反应，局部大量组织细胞（CD68阳性）浸润，见图3，结合临床背景，提示存在外源性物质所致肠黏膜损伤。免疫组织化学法染色显示个别CMV阳性细胞，如CD20、CD21、CD3、CD56、细胞角蛋白（cytokeratin，CK；AE1/AE3）染色未见异常，Ki-67染色显示局部细胞增殖活跃。原位杂交结果为EB病*原位杂交阴性。
小肠CT检查显示：①结肠、乙状结肠全程肠壁轻度弥漫性增厚（图4A），降结肠僵硬狭窄呈扁条状走行（图4B），横结肠扩张明显（图4C）；考虑为慢性炎性改变；空肠略肿胀。②胰头、钩突部略萎缩（或为脂肪替代），胃壁明显肿胀，见图4D。胸腹部CT检查显示：①双侧少量胸腔积液并双下肺膨胀不全，②肝内小钙化灶，脂肪肝。骨髓涂片可见中、晚幼粒细胞，杆状核粒细胞比例增高，可见中*颗粒，成熟红细胞大小不均，血小板成丛或散在易见。骨髓活组织检查提示骨髓红系增生，未见明显血液系统疾病证据。
2.临床诊断：医院后进行了多学科协作病例讨论，结合病史和检查结果，考虑UC诊断不成立，应为药物诱导性肠炎。
3.临床治疗：通过对症控制感染和粪菌移植恢复肠道菌群平衡，逐渐减停糖皮质激素，采用丙氨酰谷氨酰胺修复肠道黏膜后，患者症状明显改善，未再发热，复查各项指标正常，但患者拒绝进行结肠镜复查，故出院随访。
4.动物实验：考虑患者可能为药物诱导性肠炎，特别其服用2种减肥药物后导致肠黏膜活组织检查见异物和肉芽肿反应，为明确患者病变是否为服用药物所致，故进一步采用硫酸葡聚糖钠（dextransulfateNa，DSS）诱导肠炎模型，并加患者所服用的2种减肥药物，以建立动物模型。所用动物均为6周大小、体质量约20g的C57BL/6j雄性小鼠，共25只，购买并饲养于西安第四*医大学实验动物中心。25只小鼠分成5组，每组5只，实验周期为10d。A组：将该患者服用的减肥药白色胶囊和蓝色胶囊各1粒溶于mL水，小鼠饮用10d。B组：前5d予小鼠饮用含4%DSS的水，后5d改为正常饮水。C组：前5d予小鼠饮用含4%DSS的水，后5d改为含白色胶囊（粒溶于mL水中）的水。D组：前5d予小鼠饮用含4%DSS的水，后5d改为含蓝色胶囊（1粒溶于mL水中）的水。E组：前5d予小鼠饮用含4%DSS的水，后5d改为含两种胶囊（各1粒溶于mL水中）的水。从实验第1天开始，每天记录小鼠的体质量、便血情况和粪便黏液情况。实验第10天，采用脱颈法处死小鼠，取出肠管（从肛门至回盲部部分），做以下处理：①每组取3只小鼠肠管组织进行摄片，观察肠管形态和长度变化；②取近端和远端肠管各1段，以4%多聚甲醛固定后，用石蜡包埋，切片行HE染色，观察其病理变化。结果显示，相对于A组野生型小鼠，给予DSS诱导造模成功后，小鼠肠道黏膜损伤，肠道变短，而给予DSS和蓝色胶囊和（或）白色胶囊2种药物后肠道进一步变短，见图5；HE染色可见结肠黏膜溃疡、糜烂，炎性细胞浸润，异物沉积，见图6。
二病例讨论
病理科李增山主任医师：UC为IBD的一种，是非特异性慢性炎性反应，活动期病理表现为固有膜内弥漫性急慢性炎性反应细胞浸润，尤其是上皮细胞间中性粒细胞浸润及隐窝炎，乃至形成隐窝脓肿；隐窝结构改变，隐窝大小、形态不规则，排列紊乱，杯状细胞减少等；可见黏膜表面糜烂、浅溃疡形成和肉芽组织增生。该例患者主要为急性炎性反应表现，溃疡形成，可见异物和大量单核细胞浸润，特别是溃疡组织内可见较多异物成分和肉芽肿反应，局部大量组织细胞（CD68阳性）浸润，结合临床背景，提示存在外源性物质所致的肠黏膜损伤，免疫组织化学法结果显示个别CMV阳性细胞，无任何淋巴瘤证据。病理提示，黏膜炎性反应为急性损伤导致，异物可能性大，不支持UC慢性炎性反应、隐窝改变的特点。
放射科郑敏文主任医师：重度UC的影像学表现为结肠袋消失，铅管样结肠改变，以及巨结肠表现。该例患者曾行腹部立位X线平片检查，双膈下未见游离气体，局部肠管积气、扩张，中下腹可见小气液平面，不除外不全性肠梗阻。横结肠表现为结肠袋消失，局部肠管积气，但其对诊断UC的特异性较差，其他肠道病变、肠黏膜损伤、肠道蠕动性减低等也可能出现此表现。小肠CT检查显示结肠、乙状结肠全程肠壁轻度弥漫性增厚，降结肠僵硬、狭窄呈扁条状走行，横结肠扩张明显，考虑为慢性炎性改变，其余小肠基本正常。从肠道影像学表现来看，可明确肠道炎性反应的存在，而且是累及结肠的较为广泛、弥漫性的炎性反应，但对于造成此炎性反应的原因，仍有待进一步结合临床和病史考虑。
消化内科吴开春主任医师：本例患者起病较急，病史较短，间断腹痛、黏液脓血便2月余，伴恶心、呕吐1周，有服用减肥药病史，后在食用辛辣火锅后症状加重。UC为非特异性肠道慢性炎性反应，急性发病的病例较少。UC典型的病理特征为隐窝脓肿和隐窝结构改变，此例患者多点黏膜活组织检查主要表现为急性炎性反应，溃疡形成，可见异物和大量单核细胞浸润，特别是溃疡组织内可见较多异物成分和肉芽肿反应，局部大量组织细胞（CD68阳性）浸润，特别提示存在外源性物质所致的肠黏膜损伤。结合病史、临床表现和病理特点，考虑该例患者为药物诱导性肠炎。
患者所服用的减肥药为三无产品，为某小诊所自制胶囊，需同时服用白色胶囊和蓝色胶囊，将胶囊送陕西省食品药品卫生监督局检测，针对市面上常见的减肥药成分分析，提示其含有的西布曲明成分超标。根据年10月30日国家食品药品监督管理局发布的通知，停止西布曲明制剂和原料药在我国的生产、销售和使用。西布曲明是一种中枢神经抑制剂，具有兴奋、抑食等作用，它可能引起血压升高、心率加快、厌食、失眠、肝功能异常等不良反应，既往作为减肥药的成分在使用后可能出现失眠、胸闷、气短、食欲降低、尿频等异常现象，会增加严重心血管风险，危害身体健康，但对肠道损伤的具体影响尚不清楚。
进一步将患者所服用的2种胶囊通过DSS诱导的结肠炎小鼠模型进行动物实验。查阅文献并未见有以DSS小鼠模拟人类进食“麻辣火锅”后造成胃肠黏膜损伤的报道，但是DSS诱导小鼠肠炎模型是一种最为常见的化学诱导的小鼠肠炎模型，自年在Gastroenterology上报道至今，已有20多年。在此期间，有大量研究报道应用了此模型，这种模型的优点是：①依据DSS浓度和给予时间的不同，可以诱导急性、慢性和复发性肠炎，②DSS诱导的肠炎模型可用于转化医学（在此模型上研究治疗人类IBD的不同药物疗效等）③DSS造成黏膜损伤，可模拟药物、*物等造成的黏膜损伤。动物实验的结果提示，这2种胶囊可进一步加重DSS诱导小鼠的结肠炎症状，导致小鼠血便次数增加，血便程度加重，处死小鼠后发现其肠道损伤加重，HE染色切片也可见类似于该例患者肠道黏膜活组织检查所见的异物成分和肉芽肿反应，提示这两种减肥胶囊含有不明异物成分，在某种诱因（如该例患者进食辛辣火锅，小鼠进行DSS造模）造成的肠道黏膜损伤的基础上，异物浸润引起异物肉芽肿反应，加重了肠道黏膜的损伤。故肠道黏膜遭受多重打击。
在这种情况下，如果再予糖皮质激素治疗，可能诱发多重感染，更进一步加重了肠道损伤，导致类似UC的黏液血便，并伴高热。该例患者粪便常规RBC（＋），WBC（＋＋＋），粪便隐血试验阳性，粪便真菌涂片查见少量真菌孢子和假菌丝，粪便培养1次提示产气荚膜梭菌阳性，另1次提示少量光滑球拟假丝酵母菌，肠道菌群分析显示细菌总数明显减少，粪便菌群III度失调。患者进而出现血液系统改变，但骨髓涂片和骨髓穿刺未见明显血液系统疾病证据，提示重度感染导致血液系统反应。
三结语
IBD在我国的发病率越来越高，各临床医疗中心疑难病例越来越多，但也存在过度诊断的问题。结合病史，本病例急性起病，结肠镜下表现不一，病理活组织检查未见黏膜慢性炎、隐窝结构的改变，经过多学科协作病例讨论，考虑并非UC，而为药物诱导性肠炎。对于此类病例，需认真鉴别，特别在早期治疗时对于糖皮质激素的使用需慎重，在黏膜损伤的基础上过早给予糖皮质激素，会造成肠道菌群的紊乱和多重感染，此例患者出现血液系统三系减低、粪便菌群III度失调、细菌感染、真菌感染等。在需要甄别的基础上，对症控制感染，进行粪菌移植恢复肠道菌群平衡，逐渐减停糖皮质激素，通过丙氨酰谷氨酰胺修复肠道黏膜，通过上述治疗，最终此例患者症状缓解，今后在类似的病例诊治过程中也需要予以重视。
文献来源：中华消化杂志，，37（3）：-.
来源：医脉通
