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溃疡性结肠炎早期和长期患者的黏膜和全身免疫特征有所不同
文献来源:JCrohnsColitis.Oct28;13(11):-
既往的观点与实践：溃疡性结肠炎(UC)是一种慢性、复发性，免疫异常介导的结肠疾病。虽然确切的发病机理目前仅得到部分揭示，但已知涉及免疫功能、环境、遗传和微生物因素的共同作用。
UC的疾病进程因不同患者而异，并且具有进展性(而不是稳定)的疾病特征。
人体的免疫系统由2大功能模块组成：固有免疫和获得性免疫。固有免疫系统参与诱发UC炎症，但获得性免疫系统在持续性炎症反应中起着重要作用。
之前的研究显示，UC患者肠黏膜固有层中T细胞产生的白细胞介素(IL)5和IL13更高，因此传统上将UC视为主要由T辅助(Th])细胞2介导的疾病。
然而，最近的研究表明，大量的Th1和Th17细胞及相关细胞因子也深度参与UC病变(例如干扰素[IFN]-γ和IL17A)，因此Th2细胞介导UC疾病的猜测受到了质疑。
UC患者中不同Th细胞亚群的特征，可能是在疾病发展过程中获得性免疫反应随时间变化所导致的。
已有证据显示，克罗恩病(CD)的免疫反应特征会随时间发生变化，疾病早期主要以Th1通路为主，随时间推移逐渐转变为Th1/Th17通路，黏膜和外周血细胞因子谱也发生变化。
与此相一致，有报道显示疾病早期和晚期的CD患者之间，细胞因子对T细胞的调节作用产生明显差异。
对于UC的患者，也观察到患病时间较长的患者相比，新诊断的患者中肠黏膜IL23的mRNA表达水平更高。
此外，致病性免疫反应模式的变化，也可能与药物的疗效有关。无论是抗-TNF药物、抗-整合素药物还是抗-白介素药物，都观察到在病程较短的CD患者疗效更好。
存在的问题：
有学者猜测，UC疾病发展过程中炎症免疫反应的机制可能会发生变化。但此前没有研究评估过随时间推移而UC患者的免疫特征是否不同。
尤其是在黏膜和全身免疫特征的比较方面，分析UC疾病早期长期疾病患者的差异，可以为解决上述问题提供直接证据。
这项研究有什么新发现：
这是一项基础科学研究，目的在于分析UC疾病早期（刚诊断时）和长期疾病（诊断后10年）患者的黏膜和全身免疫状况差异。
研究者获取了15例早期和长期UC患者在炎症活动期的血清和内镜下黏膜活检标本。
使用OlinkProseek炎症panel分析血清样本。使用QiagenRT2ProfilerPCRArrays分析活检组织的mRNA基因表达，同时分析抗菌反应和Th细胞的分化。
研究结果显示，在早期和长期UC患者中，鉴别出15种血清蛋白的特征[R2=0.84,Q2=0.65]。其中8种在早期和长期患者之间表达差异显著[Q0.05]。
此外，活检组织中的mRNA谱特征，可高度区分早期和长期期疾病[R2=0.96,Q2=0.89],有42个基因表达差异[Q0.05]。
最后，主成分分析结果表明，与Th1和Th2相关的基因，分别与UC早期和长期疾病有关，通过聚类分析能够很好的区分早期和晚期疾病患者，只有很小的重叠。
因此，这项研究显示，UC早期和长期疾病患者的黏膜和全身免疫特征不同。活动性UC的患者，其肠道免疫异常通路会从Th1型向Th2型疾病转化。
更好地了解UC疾病发展过程中免疫发病机制的变化，对于未来实现个性化治疗决策至关重要。
启示和影响：
这项研究显示，在活动性UC疾病过程中的不同阶段，患者黏膜和全身免疫特征会发生变化。
更具体地说，UC早期患者黏膜中的获得性免疫特征主要由Th1主导，而在长期患者中主要呈现Th2免疫特征。
在疾病的不同阶段，也观察到固有免疫系统信号传导通路的差异。这表明肠道炎症起始和疾病早期的免疫机制，与慢性维持期的发病机制不同。
此前很少有研究分析过炎症性肠病患者在病程中的免疫谱变化，尤其是从发病到长期疾病都随访同一个患者。
之前的研究报道，对于CD患者，与早期疾病(诊断32周)相比，长期疾病（诊断2年）患者血液T细胞表现出对Th17的反应加剧。
此外，对早期病变和长期疾病的CD患者肠切除术后的黏膜样本进行比较发现，早期炎症反应更多由Th1信号驱动，长期疾病中转变为Th1/Th17混合反应。
这项研究结果显示，UC肠道黏膜免疫模式早期主要以Th1驱动，长期疾病中转移为Th2驱动，与CD的发现相一致。
这些发现凸显了UC中免疫反应的复杂性，并表明在疾病从早期到长期的过渡过程中没有明确的界线，是随着不同的Th细胞亚群共存和缓慢进展。
另一个重要的发现是，这项研究表明，UC早期和长期疾病之间与Th17通路无相关性，也就是说未观察到Th17通路对UC进程的影响。这一发现也得到血清分析的支持。
关于UC发病机制中占主导地位的Th细胞亚群问题，长期存在争论。实际上这反映出IBD疾病过程中炎症反应的可塑性，可能还受到药物的影响。
此外，这项研究还发现，表明UC的疾病进展不完全是T细胞的作用，也与固有免疫系统有关。
UC早期和长期疾病患者之间差异显著的8种血清蛋白中，有4种是趋化因子(IL8,MCP-3,CCL25和CCL28)，对固有免疫细胞类型具有趋化作用。
而活动性UC患者体内全身趋化因子水平升高，会导致炎症细胞迁移至肠道。
UC患者中循环趋化因子随时间的变化，可能与在不同疾病阶段肠道浸润的免疫细胞组成有关。
重要的是，早期疾病中高水平的IL8和MCP-3，显示存在明显的固有免疫反应、中性粒细胞和单核细胞募集。
在最近几十年中，可用于UC治疗的药物数量已大大增加。但由于没有可用的生物标志物来预测反应，因此难以预知确定哪些患者亚群可能最适合某种特定治疗方案。
这项研究结果表明，UC患者的免疫特征会随着时间而变化，因此理论上治疗方案可以根据患者的具体情况进行调整。
（本文仅供个人学习）
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